Auxerre verdankt seine Existenz größtenteils seiner Lage an einem Kreuzungspunkt von Straßen und Binnenschifffahrtswegen. Während des 1. Jh. n. Chr. überquerte die Via Agrippa, die den Mittelmeerraum mit der Nordsee verband, den Fluss Yonne, der für florierenden Handel und Wohlstand bei den Menschen sorgte.
Gegen Ende des 3. Jh. hatten die regelmäßigen Einfälle germanischer Stämme nach Gallien dazu geführt, dass die meisten Städte des Nordens Festungsmauern errichtet hatten. In Auxerre beschloss man, sich auf eine Anhöhe in der Nähe des ursprünglichen Standortes zurückzuziehen und diese gegen Ende des 3. Jh. zu befestigen. Die Entstehung dieses gallorömischen "castrums" und seine erhöhte Lage sollten den Aufbau der Stadt nachhaltig bestimmen.
Im Zuge der Christianisierung Galliens wurde in Auxerre im 5. Jh. eine Kathedrale errichtet. Der berühmteste Bischof aus Auxerre war zweifellos der Heilige Germanus (418-448). Er war ein Mann des Glaubens, aber auch ein geschickter Politiker, und begann in Auxerre mit dem massiven Bau von Klöstern, die bald darauf die Stadt wie eine Art "heilige Mauer" umschließen sollten.
Im Mittelalter entwickelten sich um diese religiösen Zentren kleine Ansiedlungen. Da diese immer mehr wuchsen, finanzierten die Grafen von Auxerre Ende 11.Jh./12.Jh den Bau einer neuen Stadtmauer, um diese Siedlungen in den Schutzwall mit einzubeziehen.
Damit bildeten diese Vororte und das "castrum" eine Einheit. Der Wein- und Ackerbau, das Treideln von Holz nach Paris und der Handel sind zu der Zeit die wichtigsten Wirtschaftszweige der Stadt. Der Bedarf an Transportkapazität auf dem Wasser für diese Waren führte zum Entstehen einer großen Schifferzunft.
In Auxerre hielten die Bürger offiziell zwischen dem 12. und dem 15. Jh. Einzug. Der Graf gewährte Ihnen das Recht, ihre Uhr über eines der Tore des alten "castrum" zu hängen und ein Gemeindehaus zu bauen (wo das Rathaus steht).
Wie auch anderswo, so brachten der Hundertjährige Krieg und die Religionskriege Not und Verzweiflung. Die Hugenotten eroberten Auxerre 1567 und waren für die meisten Beschädigungen an den katholischen Sakralbauten verantwortlich (so z. B. an den Skulpturen der Portale der Kathedrale).
Im Laufe des 18. Jh. wurde die mittelalterliche Festung geschliffen, der Graben zugeschüttet und die Promenaden angelegt. Während der Revolution verlor Auxerre seinen Titel als Bistum und wurde 1804 Sitz der Präfektur Yonne.
Das 19. Jh. war gekennzeichnet durch die Entstehung einer richtigen Infrastruktur mit dem Bau von Bahnhof, Gefängnis, psychiatrischer Anstalt und Gericht sowie durch die Entwicklung des rechten Yonne-Ufers. Zu Beginn des 20. Jh. wurden dann die Banken und die Markthalle errichtet, die auf der Place des Cordeliers stand, aber heute nicht mehr existiert, und es war die Blütezeit der Art-Déco-Architektur, deren steinerne Zeugen noch heute den Stadtkern schmücken.. Auxerre trug außerdem kaum Schäden durch den 2. Weltkrieg davon.
Seit 1976 sind in Auxerre 67 ha Substanz geschützt, so dass die Stadt im Burgund nach Dijon an zweiter Stelle rangiert und seit 1995 das Label " Ville d’Art et d’Histoire " ("Stadt der Kunst und der Geschichte") trägt.